1921年，胰岛素的发现被誉为现代医学史上最伟大的成就。70年后，胰岛素类似物的出现开启了胰岛素治疗的新篇章，不断壮大的胰岛素类似物家族不仅克服了免疫原性问题，而且能够更好地模拟生理性胰岛素分泌模式，从而使糖尿病患者在更多获益的同时，面临更少的风险。在2009年ADA年会上，多项研究报告从多方面展示出胰岛素类似物有效性及安全性相统一的临床应用价值。

地特胰岛素：
安全降糖，自我调整达标
    与传统的NPH胰岛素相比，地特胰岛素作用时间更长，血糖控制更平稳。作为新一代可溶性长效胰岛素类似物，地特胰岛素通过酰化反应，分子结构中加入14碳的脂肪酸侧链，皮下注射后可形成六聚体，稳定性增强。同时，上述脂肪酸侧链还可与皮下组织中的白蛋白可逆性结合，使地特胰岛素分子吸收进入血循环的速度减慢。另外，在外周血中，98%的地特胰岛素分子与血浆白蛋白可逆性结合，仅2%游离部分发挥降糖作用，从而有效地减少了血糖波动。葡萄糖钳夹试验显示，在临床相关剂量下，地特胰岛素的作用时间在1型糖尿病（T1DM）约为21~24小时，在2型糖尿病（T2DM）可达24小时以上。
    TITRATE研究是一项随机、对照、开放、多中心、治疗达标的研究，旨在探讨一天一次地特胰岛素注射治疗的安全性、有效性。研究入选224例口服降糖药（OAD）失效且未接受过胰岛素治疗的T2DM患者（基线HbA1c 7%~9%），随机分为两组，分别以4.4~6.1 mmol/L和3.9~5.0 mmol/L作为空腹血糖（FPG）目标值，在原有OAD基础上，均接受一天一次（睡前或晚餐前）地特胰岛素注射治疗，起始剂量为0.1~0.2 U/kg或10 U。在为期20周的试验过程中，患者根据连续3天平均FPG值自我调整地特胰岛素剂量。
    结果显示，20周治疗后两组HbA1c均显著下降，大多数患者达到ADA推荐的HbA1c目标值（<7%）。在4.4~6.1 mmol/L组，HbA1c由7.9%降至7.0%，达标率为54.5%；在FPG控制更严格的3.9~5.0 mmol/L组，HbA1c改善更显著（8.0%降至6.8%），达标率达64.3%，这也再次证实良好的FPG控制是实现HbA1c达标的重要因素。
    在治疗结束时，地特胰岛素的剂量分别为0.57 U/kg（3.9~5.0 mmol/L组）和0.51 U/kg（4.4~6.1 mmol/L组）。在安全性方面，两组低血糖发生率均较低（7.73事件/人年及5.27事件/人年）且程度较轻。而且，与基线相比，两组体重均无明显增加，组间差异无统计学意义。
    因此，地特胰岛素一天一次注射治疗能安全、有效地改善FPG控制，使大多数患者的HbA1c达标，同时低血糖发生风险较低。而且，这一作用通过患者自我调整剂量即可实现，有利于提高患者的依从性。

门冬胰岛素30：
全面降糖，有效降低并发症风险
    糖尿病治疗的短期目标为控制血糖，实现降糖达标；长期目标则为保护心血管，预防并发症。第64届ADA年会Banting奖得主Brownlee博士也曾中肯地指出——如果没有并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题。由此可见，临床医生应该以降低T2DM患者的并发症发生风险为己任。
    收录于ADA的一项观察性研究（摘要号2085）表明，将人胰岛素转换为门冬胰岛素30（诺和锐?? 30）后，发生糖尿病晚期并发症的高危患者比例显著降低。研究对象为来自斯洛伐克40个糖尿病门诊的既往使用人胰岛素治疗仍处于高风险状态（FPG=7.0 mmol/L、PPG=9.0 mmol/L、HbA1c=7.5%）的T2DM患者，他们平均年龄64.5岁，基线BMI为30.2 kg/m2，女性占60.5%。有效性指标为FPG、餐后血糖（PPG）、HbA1c，安全性指标为症状性低血糖和夜间低血糖。
    经过为期3个月的治疗，门冬胰岛素30使患者的HbA1c降低1.3%（由9.18%降至7.89%，P<0.001），这是通过其全面的降糖作用而实现的——FPG由9.9 mmol/L降至7.7 mmol/L（P<0.001），PPG由12.7 mmol/L降至9.5 mmol/L（P<0.001）。而且，重要的是，由人胰岛素转换为门冬胰岛素30后，症状性低血糖和夜间低血糖发生率均减少，平均体重也由85.7 kg降至85 kg（P<0.001）。对于严重影响患者预后的并发症风险，结果显示门冬胰岛素30显著降低了高风险糖尿病患者的比例（P<0.001）（图1）。

    该研究提示，将人胰岛素转换为门冬胰岛素30不仅能全面改善血糖控制，而且能减少低血糖发生风险，进而有效地降低T2DM患者发生晚期并发症的风险，这与门冬胰岛素30能够更好地模拟生理性胰岛素的分泌模式有关。作为人胰岛素30R的升级产品，门冬胰岛素30可同时满足基础-餐时胰岛素的双重需求：组分中70%精蛋白门冬胰岛素能满足基础胰岛素需求，有效控制空腹血糖；30%门冬胰岛素能满足餐时胰岛素需求，更好地控制餐后血糖。

门冬胰岛素：
安全有效，治疗满意度更高
    与人胰岛素相比，门冬胰岛素（诺和锐??）注射后能更快解聚形成单体，因而起效更快（10??20分钟），从而更显著地控制三餐后血糖。同时，由于门冬胰岛素作用持续时间较短（3??5小时），不易与基础胰岛素发生叠加，显著减少了下餐前低血糖及夜间低血糖的发生风险。
   波兰研究者进行的一项系统性综述（摘要号449）为门冬胰岛素治疗T1DM的有效性和安全性提供了新证据。通过搜索MEDLINE、EMBASE、Cochrane图书馆等电子医学数据库， 2007年2月份之前的12项临床试验被入选，共涉及3553例T1DM患者，结果以加权均数差和95%CI表示。综述发现，与人胰岛素相比，门冬胰岛素组HbA1c水平更低（-0.14，-0.20~-0.07），应用于胰岛素泵治疗时门冬胰岛素降低HbA1c的作用更为突出（-0.31，-0.55~-0.08）。荟萃分析显示，这主要归结于门冬胰岛素能更好地控制早餐后（-1.46，-1.80~-1.11）、午餐后（-1.13，-1.88~-0.38）及晚餐后（-0.86，-1.16~-0.55）血糖。在这12项研究中，有2项研究涉及治疗满意度和生活质量调查，采用糖尿病治疗满意度调查问卷评估治疗灵活性发现，门冬胰岛素较人胰岛素在这方面更胜一筹（0.33，0.19~0.47）。安全性数据分析表明，门冬胰岛素治疗使夜间低血糖发生风险显著下降（HR=0.67，0.54~0.83）。因此，门冬胰岛素能更好地控制T1DM患者的血糖，同时安全性和治疗满意度更高。
    另一项关于门冬胰岛素的荟萃分析（摘要号505）纳入10项随机、对照试验（≥12个月），旨在比较门冬胰岛素和人胰岛素应用于T1DM和T2DM患者的有效性及安全性，共涉及3727例患者，其中53.9%是男性，平均HbA1c为8.2%。分别采用线性混合模型及负二项回归模型来评估门冬胰岛素治疗的有效性（HbA1c的变化）及安全性（低血糖事件）。主要终点分析显示，在NPH基础上，经过12周治疗后，门冬胰岛素较人胰岛素治疗使HbA1c下降更显著，混合效应模型估计值= -0.10（95%CI：-0.15~-0.04）。其他有效性终点分析发现，在两组空腹血糖水平无明显差异的基础上，与人胰岛素相比，应用门冬胰岛素的患者其平均餐后血糖水平更低，餐后血糖增幅更小。在安全性方面，与人胰岛素+NPH相比，门冬胰岛素+NPH的全部及日间低血糖发生风险相近，而夜间（0~6点）低血糖发生风险减少25%左右，提示与人胰岛素+NPH相比，门冬胰岛素+NPH是基础-餐时治疗更为理想的选择。
    另两项研究阐述了门冬胰岛素应用于静脉输注和胰岛素泵的研究结果。观察性研究（摘要号2062）入选来自印度93个中心的1123例住院患者，其中一半以上（57.2%）为ICU住院患者。结果显示，静脉应用门冬胰岛素的重度低血糖和轻度低血糖发生率分别为<1%和6.2%，而且除此之外未观察到其他不良事件。治疗后进行的问卷调查发现，99.3%的医生表示愿意静脉使用门冬胰岛素治疗。此外，体外研究（摘要号432）发现，门冬胰岛素100 U/ml在37℃的环境下能保持7天无明显降解，这为其在胰岛素泵中的安全应用添加了新证据。
越来越多的证据显示，胰岛素类似物能有效改善血糖控制，同时具有良好的安全性。而且，患者的依从性更好，治疗满意度更高。胰岛素类似物以其“获益更多，风险更少”的特点必将成为迎战糖尿病更有力的武器！