内容概要：1999年，噻唑烷二酮类药物罗格列酮在曲格列酮因肝脏毒性而黯然退市的阴影中悄然登场了。从上市伊始，医生和患者便始终关注着其安全性问题。最初，大家更多地注意其对肝脏的影响。经过了严格的Ⅰ-Ⅳ期临床研究以及上市之后的大量考验，这一疑虑逐渐被打消。在随后的数年时间里，罗格列酮因其独有的胰岛素增敏作用，以及来自RESULT、EMPIRE以及ADOPT等大量循证医学证据充分肯定的持久降糖作用，逐渐成为了口服抗高血糖药物领域里的一支新军。RECORD和BARI-2D两项研究结论的公布，给这两年来沸沸扬扬、有关罗格列酮安全性的纷争及临床应用疑虑划上更具说服力的句号。

背景回顾：

     1999年，噻唑烷二酮类药物罗格列酮在曲格列酮因肝脏毒性而黯然退市的阴影中悄然登场了。从上市伊始，医生和患者便始终关注着其安全性问题。最初，大家更多地注意其对肝脏的影响。经过了严格的Ⅰ-Ⅳ期临床研究以及上市之后的大量考验，这一疑虑逐渐被打消。在随后的数年时间里，罗格列酮因其独有的胰岛素增敏作用，以及来自RESULT、EMPIRE以及ADOPT等大量循证医学证据充分肯定的持久降糖作用，逐渐成为了口服抗高血糖药物领域里的一支新军。

     2007年5月21日，著名的医学杂志《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊出了来自美国克利夫兰医学中心的Nissen和 Wolski医生对42项涉及马来酸罗格列酮的临床试验的荟萃分析，结果显示，在采用罗格列酮治疗2型糖尿病的15500患者中，心肌梗塞及因心血管原因死亡的风险存在着有统计学意义的增加：与对照组相比，罗格列酮组心肌梗死(MI)的风险比值为1.43(95% 可信区间=1.03-1.98);心血管性死亡风险比值为1.64(95% 可信区间=0.98-2.74)。

     一石激起千层浪，美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟药监局（EMEA）、中国国家食品药品监督管理局等管理机构以及相应的学术组织纷纷针对此事发表声明，阐明各自的态度和看法。一时间有关罗格列酮心血管安全性正面和负面的声音纷争不断，医生和患者不知该在有效性和安全性的天平两边，究竟孰轻孰重，该如何取舍。2007年第67届ADA年会上为此临时增加了一个“特别研讨会”，并且特邀该篇临床荟萃分析文章的第一作者Steven Nissen医师及Steven Haffner医师进行主题演讲。

     就在《新英格兰医学杂志》发布研究结果不久，另一顶级杂志《柳叶刀》发表评论对其公布的数据表示质疑，“NEJM公布的有关罗格列酮大幅增加心脏病风险，导致死亡率增加的研究与先前的几项大规模的研究结论（ADOPT 、DREAM等）并不一致。建议医生、患者和FDA等待罗格列酮心血管预后评价及糖尿病血糖调节研究（RECORD研究）的结果公布以后再下定论不迟。” 因此，RECORD研究的相关结果受到了格外关注。

     对此事最有发言权的当属将心血管事件设定为主要终点的RECORD研究。Nissen文章发表的两周之后，2007年6月5日，RECORD研究的中期结果发表在《新英格兰医学杂志》上，显示：罗格列酮治疗组与对照组相比，无明显增加心血管相关事件发生率：心血管相关事件发生的危险性比值为1.08（95%可信区间=0.89-1.13）；致死性或非致死性心肌梗死发生的危险性比值为1.16（95%可信区间=0.75-1.81）。至此，有关罗格列酮功过是非的争论暂告一段落，FDA、医师及患者都耐心理智地等待着2009年RECORD 研究的最终结果。
2009年6月，在美国新奥尔良召开的ADA第69届年会上，倍受瞩目的RECORD研究和2型糖尿病冠脉搭桥血运重建（BARI-2D）研究结果终于公诸于世。该研究结果也同步发表在国际顶级医学杂志《柳叶刀》上。罗格列酮在心血管方面应用总体的安全性得到了证实。在心梗、脑卒中、心血管死亡方面与标准治疗（二甲双胍、磺脲类以及胰岛素）相比结果接近。

RECORD研究：

研究设计：

     RECORD研究是一项随机、多中心、开放式研究，由全球包括欧洲、澳大利亚、新西兰在内的23个国家，338个临床医学中心共同完成的，旨在评估在二甲双胍或磺脲类药物治疗基础上加用文迪雅的患者与二甲双胍和磺脲类药物联合治疗的患者的心血管终点及血糖的控制。4447名平均糖化血红蛋白为7.9%的2型糖尿病患者（单独使用二甲双胍或一种磺脲类药物）被随机分配至加用罗格列酮组（n=2220），或二甲双胍与磺脲类联用组（n=2227）。RECORD研究受试者特征：年龄40-75周岁，BMI＞25.0kg/m2，糖化血红蛋白水平介于7.0%到9.0%之间，已经服用最大耐受剂量的二甲双胍或磺脲类药物（格列本脲，格列奇特或格列美脲）。依据糖化血红蛋白7.0%为治疗达标值而调整药物剂量。当糖化血红蛋白>8.5%时可加用第三种降糖药物，其中在罗格列酮组加用口服药，对照组开始加用胰岛素。

     作为一项预期进行6年的非劣性，随机、多中心、开放研究，RECORD研究具有许多优势：首先该研究以评估心血管临床后果为主要研究目的，可以回答罗格列酮心血管安全性的问题；另外该研究样本量较大且随访时间较长；研究中使用活性降糖药物作为对照而非安慰剂。

研究结果：

1．经过平均5.5年的治疗，加用文迪雅治疗的患者与联合应用二甲双胍和磺脲类药物的患者因心血管病住院治疗和心血管病死亡（包括冠心病发作、充血性心力衰竭和脑卒中等）的总体发生率没有统计学差异（风险比为0.99，95%可信区间=0.85-1.16）。研究本来要回答的问题是与其他降糖药物相比，罗格列酮是否增加了因心血管事件入院和死亡的风险，而RECORD研究结果给出了很完整的答案。所有的数据中，对罗格列酮唯一的不利证据就是心衰的风险增加了一倍，但在另一方面，特别是心血管死亡和中风终点事件方面对此作了相对补偿，使罗格列酮达到了非劣效的标准。

2.对次要终点（心血管死亡复合终点，包括心梗，脑卒中），罗格列酮对之的影响要优于二甲双胍和磺脲类，但没有统计学意义，风险比值为0.93 (95%可信区间=0.74-1.15)。罗格列酮在心血管病和全因死亡率方面也优于对照组，但统计学也没有差异，风险比值分别为0.84 (95%可信区间=0.59-1.18) 和0.86 (95%可信区间=0.68-1.08)。通过分析可以发现，与已经使用了几十年的最常用的糖尿病药物二甲双胍和磺脲类药物相比，文迪雅不会增加心血管死亡或住院的总体风险。

3.以平均糖化血红蛋白来衡量，RECORD研究再次显示文迪雅在长期血糖控制方面优于经典药物二甲双胍和磺脲类药物。在为期5.5年的研究结束时，罗格列酮组的糖化血红蛋白水平较磺脲类药物组低0.29%，较二甲双胍组低0.26%，均具有统计学差异，这与早些时候完成的ADOPT研究结果相一致。

     RECORD研究比较了罗格列酮与最为常用的口服降糖药物—二甲双胍和磺脲类对心血管的安全性。本研究最终证实罗格列酮在心血管病和心血管死亡的发生中无决定性作用，研究结果显示，罗格列酮对这两个主要研究终点均无明显不良影响。除了该项研究之外，在2009年ADA年会上还公布了另一项有关罗格列酮心血管安全性的大型临床研究——2型糖尿病冠脉搭桥血运重建（BARI-2D）研究，该研究比较了罗格列酮和胰岛素对心血管事件的影响，也得出了同样的结论。

BARI-2D研究

研究设计：

     研究目的：评价明确患有冠心病的2型糖尿病患者使用胰岛素增敏剂治疗与提供胰岛素治疗对死亡率和心血管事件的影响。 研究共纳入了2368名2型糖尿病合并稳定型冠心病的患者（T2DM、年龄> 25岁 、经冠脉血管成像术显示一支或多支血管 50% 狭窄而确诊的冠心病、不需要为了迅速控制严重/不稳定心绞痛而进行血管成形术）。

     研究终点：主要终点 — 全因死亡  。次要终点 — 死亡/心梗/卒中。该研究首先对比了在药物治疗基础上积极进行血运重建（冠脉搭桥或支架手术）与单纯药物治疗两种治疗方法对终点事件的影响。其次，该研究直接比较了所用药物胰岛素与胰岛素增敏剂对糖尿病患者心血管死亡或生存率的影响。

     结果显示：对于合并稳定性缺血性心脏病的2型糖尿病患者，与单用药物治疗相比，在强化药物治疗基础上进行积极血运重建治疗[经皮冠状动脉介入（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）]在减少死亡或主要心血管事件的终点方面并无优势，但与药物治疗相比，加用CABG可减少非致死性主要心脏事件，尤其是对于接受胰岛素增敏剂治疗的患者

研究结果：

     经过为期平均5年的随访发现，对于合并稳定性缺血性心脏病的2型糖尿病患者，与单用药物治疗相比，在强化药物治疗基础上进行积极血运重建治疗在减少死亡或主要心血管事件的终点方面并无优势。研究者同时发现：全部受试者被随机分配接受提供胰岛素治疗或胰岛素增敏剂治疗，两组患者死亡率和心血管事件发生率无明显差异。

     研究人员注意到，在接受胰岛素增敏治疗组中，早期行外科冠脉搭桥手术的患者受益广泛可见。主要研究者Orchard博士指出，这可能与罗格列酮对炎症的治疗作用有关。尽管这种干预类型并非研究的主要问题，但它仍然提示在2型糖尿病治疗中改善胰岛素抵抗具有重要意义。

     5年随访结果还显示，接受胰岛素增敏剂治疗的患者血糖控制较好，55.5%的患者可达到HbA1C＜7.0%的目标值，显著高于接受胰岛素治疗的患者（40.0%），同时，胰岛素增敏剂治疗组显著降低低血糖发生率，HbA1C、低密度脂蛋白胆固醇及血压的联合达标率也显著升高（34.8%对22.0%），罗格列酮长期有效的降糖作用，以及对整体代谢因素的有益影响，均得到了再次验证。

研究结论及启示

     BARI 2D研究探索了高危T2DM患者的最佳治疗策略，为合并稳定型冠脉疾病和心肌缺血的T2DM患者药物治疗的有效性提供了更多依据。上述结果无疑再次证实了胰岛素增敏剂的总体心血管安全性。研究者还发现，初始应用胰岛素增敏剂治疗的患者早期行CABG可获得最大益处。在长达5年的随访中，罗格列酮能更有效地控制高危T2DM患者的血糖及<